Beyond TDP-43 32009/08/05 07:35:54

FEBS Letters

Volume 583, Issue 14, Pages 2419-2424 (21 July 2009)

Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models

Makiko Yamashita, Takashi Nonaka, Tetsuaki Arai, Fuyuki Kametani, Vladimir L. Buchman, Natalia Ninkin, Sergey O. Bachurin, Haruhiko Akiyama, Michel Goedert, Masato Hasegawa

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration with ubiquitinated inclusions (FTLD-U) are major neurodegenerative diseases with TDP-43 pathology. Here we investigated the effects of methylene blue (MB) and dimebon, two compounds that have been reported to be beneficial in phase II clinical trials of Alzheimer’s disease (AD), on the formation of TDP-43 aggregates in SH-SY5Y cells. Following treatment with 0.05μMMB or 5μM dimebon, the number of TDP-43 aggregates was reduced by 50% and 45%, respectively. The combined use of MB and dimebon resulted in a 80% reduction in the number.
These findings were confirmed by immunoblot analysis. The results indicate that MB and dimebon may be useful for the treatment of ALS, FTLD-U and other TDP-43
proteinopathies.

dimebonというのはおもしろい物質です。抗ヒスタミン剤かとおもったら、一時話題になったNMDA antagonistであり、ロシアでアルツハイマーにきく薬として研究されていたようです。安い抗アルツハイマー薬が必要だったのでしょう。これが、TDP-43発見のグループによって、ALS治療薬として登場してきました。メチレンブルーも同様に研究されているもののようですが、これを患者様にのませるわけにはいかないでしょう。ラジカットにphase 3の研究がどのような結果になっているのかわかりませんが、ききそうな薬は、できるだけ早く調べて、少しでも早く治療薬としてほしいものです。しかし、ALSのhistoryは個人差が非常に激しく、おまけに症例数もきわめて限られていますので、有意な所見はなかなか得られないでしょう。手がかりはあっても、原因はまったくわからない疾患の治療はもちろん難しい。

しばらくお休みでしたが2008/05/08 21:35:46

今年にはいり、この抄読会はお休みでしたが、わたしの抄読会は逆にもりあがり、近年になく多くの文献を読みました。わたしの作品もじつにしばらくぶりに文献となりました。10年前とちがうのは、Internetで多くの文献を大学の図書館にいかないでも、容易にみることができるということです。医療崩壊が進んでいる現在でも多くの学術文献をパソコン画面に向かうだけでとりだせるようになったことは、画期的なことです。わたしが医者になったころにはコピーが普及して文献を図書館で読んで書き写すとい無駄なことがなくなっていましたが、現在はすべてネットからとりだすことが出来て、大学にいなくても相応な知識を得ることが可能になりました。あとは目的とやる気だけです。

Carbon monoxide intoxication2007/06/14 07:28:14

医者としてはあらゆる疾患にいつでも対応できるようにしておかないといけないが、CO中毒に対する知識はなかったので、機会があったので学習した。

New Eng J Med 339:1603-1608,1998 Ernst A et al. Carbon monoxide poisoning

New Eng J Med 347:1057-1067,2002 Weaver LK et al. Hyperbaric oxygen for acute carbon monoide poisoning

重症例では、選択の余地はないが、症状の軽い例で、高圧酸素療法をするか、しないかが問題のようです。delayed toxicityの発生をどれほどおさえられるかのようです。明確な答えとevidenceはないようですが、とりあえずやっておいた方がよいのでしょうか。

emergencyでまとめて発生した場合には、高圧酸素療法をできる施設が限られているでしょうから、どこまでやるか、一瞬の決断でしょう。

edaravone on ALS2006/12/08 15:16:36

Yoshino H, Kimura A : Investigation of the therapeutic effects of edaravone, a free radical scavenger, on amyotrophic lateral sclerosis( Phase II study ). Amyotrophic Lateral Sclerosis 2006;7:241-245 ラジカットがALSに有効であるという論文が初めて、のったようです。はやく保険適応となることを祈ります。 この論文について考察しているブログをみつけました。じつによく勉強しています。 http://blog.goo.ne.jp/pkcdelta/e/eaf16d6cdb47efd7fdbd3ba636ddae83

Neurolymphomatosis2006/09/08 17:46:14

Neuro-oncol 2003 5(2):104-115 Neurolymphomatosis Joachim M. Baehring, Denise Damek, Emily C. Martin, Rebecca A. Betensky and Fred H. Hochberg

The term "neurolymphomatosis" (NL) has included infiltration of the peripheral nervous system by lymphoma and nontumor lymphocytes. We describe NL as a lymphoma entity that affects cranial and peripheral nerves and roots. We reviewed the medical records of patients at the Massachusetts General Hospital (MGH) who registered between 1972 and 2000, as well as cases published in the English-language literature. Inclusion criteria were (A) histopathologic demonstration of lymphoma within peripheral nerve, nerve root/plexus, or cranial nerve or (B) CT/MRI or intraoperative evidence of nerve enlargement and/or enhancement beyond the dural sleeve in the setting of prior or concurrent lymphoma in systemic or CNS sites. We identified 25 patients with NL in addition to 47 reported by others. Four clinical presentations were (1) painful involvement of nerves or roots, (2) cranial neuropathy with or without pain, (3) painless involvement of peripheral nerves, (4) painful or painless involvement of a single peripheral nerve. Twenty of our patients and 44 of those reported had histopathologic confirmation of lymphoma infiltrating root or nerve. In the remainder, diagnosis was based upon clinical presentation, nodular nerve enlargement or enhancement, and lymphoma cells in spinal fluid or extraneural sites. For antemortem diagnosis, imaging studies were of greatest utility, followed by biopsy. Thirty-three patients of the combined series were not correctly diagnosed until postmortem examination. Systemic chemotherapy was used to address the multiple potential sites of involvement. When properly treated, NL carries a prognosis similar to primary CNS lymphoma in the modern era.

ずいぶん悪性リンパ腫の論文を読んだが、こんな古典的概念があるとは日本語の論文のどこにも書いていない。Lymphomatosis cerebriなんていっている人はこの言葉も知っていないといけない。自験例も、それがあるんですね,,,,

A 61-year-old man left-sided facial pain2006/07/15 06:52:02

Case 21-2006 NEJM 2006; 355:183-8

タイトルのとおり、三叉神経痛の症例です。NEJM版movie付き。70歳以上ではpercutaneous rhizotomyを勧めています。movieはflash形式で自分のパソコンに保存できませんでした。

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